Histoire de la corticothérapie
De la découverte des surrénales à la prednisone… Histoire d’une révolution thérapeutique
Introduction : De la première description des glandes surrénales au XVIᵉ siècle par Bartolomeo Eustachio à la mise au point du « compound E » - la cortisone -, l’histoire de la corticothérapie a bouleversé la médecine. Parcourons ensemble les étapes qui mènent au prix Nobel de médecine 1950 (au trio Hench, Kendall et Reichstein) et aux débats sur les effets secondaires et les protocoles de décroissance.
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La surrénale, organe « oublié »
Bartolomeo Eustachio décrit anatomiquement les glandes surrénales sans comprendre encore leur rôle.
Image : Portrait de Eustachio ( Plate from A History of dentistry from the most ancient times until the end of the eighteenth century , by Vincenzo Guerini.)
Addison & Brown-Séquard : rôle physiologique des surrénales
Thomas Addison relie l’association d’une asthénie, d’une anémie et d’une hyperpigmentation cutanée à des lésions surrénaliennes observées lors de l’autopsie de ses patients.
Dans le même temps, Edouard Brown‑Séquard montre que la surrénalectomie est létale chez l’animal : les surrénales ont un rôle vital.
Image : portrait Brown Séquard et Thomas Addison ou leur papier
Premiers traitements de la maladie d’Addison
William Osler propose d’utiliser des extraits surrénaliens pour traiter des patients atteints de maladie d’Addison.
Wilbur W. Swingle et Joseph J. Pfiffner purifient assez d’extraits corticaux à partir de surrénales de bovins pour réaliser un essai thérapeutique : la « cortin » permet la survie chez des patients addisoniens. (JAMA, 1931; 97: 1446-53)
Image : portrait d’Osler et papier d’Osler et de Rowtree
De la synthèse des premiers corticoïdes… Jusqu’au « composé E »
Tadeusz Reichstein synthétise d’abord l’acétate de désoxycorticostérone, qui corrige les désordres hydro‑électrolytiques chez les patients d’Addison puis Edward Calvin Kendall isole 5 hormones surrénaliennes dont le « composé E » : la cortisone.
Image : portrait Tadeusz Reichstein
Enjeu National
L’isolement de la « Cortin » et sa fabrication devienne un enjeu national pour les Etats-Unis.
1ʳᵉ patiente traitée pour une polyarthrite rhumatoïde
« Mrs G. » âgée de 29 ans et atteinte d’une polyarthrite rhumatoïde à un stade très avancé devient la première patiente mise sous cortisone (50 mg IM 2 fois par jour).
Le résultat est qualifié de miraculeux avec la disparition des douleurs en 72h. Un premier essai thérapeutique efficace sur 14 patients est alors présenté en 1949.
Le Nobel
Philip S.Hench, Edward C.Kendall et Tadeus Reichstein reçoivent le prix Nobel de médecine.
Image : Texas medical center library
Synthèse industrielle de la cortisone
L’hydroxylation microbienne en position C11 de stéroïdes précurseurs par le champignon Rhizopus nigricans permet la production à grande échelle de cortisone, avec une chute majeure des coûts.
Découverte de dérivés de la cortisone
La recherche d’une augmentation de l’activité glucocorticoïde et d’une diminution des effets minéralo-corticoïdes a mené à plusieurs découvertes :
- 1955 : Prednisone et prednisolone
- 1955 : Fludrocortisone, utilisé dans la maladie d’Addison
- 1958 : Dexaméthasone
Description des effets indésirables et premières précautions d’usage
1951 : Description de tous les effets par Randall Sprague : hyperglycémie, hypertension, retard à la cicatrisation.
1966 : Thorn propose une diminution progressive individualisée pour limiter les effets indésirables.
Image : van der Goes, Arthritis Research & Therapy, 2014
L’inhalé change l’asthme
Beclométhasone dipropionate en aérosol : contrôle de l’inflammation bronchique avec exposition systémique réduite.
Vers l’usage « juste »
Recommandation progressive diminuant les posologies, association avec des traitements d’épargne cortisoniques (dMARDS, biothérapies) et place de l’éducation thérapeutique.
1- De la suspicion d’une « substance X » à l’utilisation de cortisone
Dès 1929, Hench a observé des rémissions d’arthrite pendant la grossesse ou après chirurgie. Il fit le postulat de l’existence d’une “substance X” endogène anti-inflammatoire — intuition qui orientera vers les hormones surrénaliennes.
2- Des tonnes de surrénales pour quelques milligrammes
L’extraction de 340 milligrammes de « compound E » nécessitait initialement environ 450 kg de surrénales de bovin jusqu’à l’essor de la semi-synthèse.
3- La rumeur “Luftwaffe” : accélérateur de la synthèse de cortisone
Au début des années 1940, la rumeur courrait que les pilotes allemands de la Luftwaffe recevaient un stéroïde miracle pour les faire supporter les vols à très hautes altitudes et que l’Allemagne récupèrait des quantités folles de glandes de bovins issus d’Argentine. Cette rumeur, qui s’est avérée infondée, a été assez tenace pour faire de la « cortin » une priorité nationale aux Etats-Unis (NRC, 1941).p>
4- Mrs G. : une « belle » histoire transitoire
Après deux semaines de traitement enthousiasmant, avec une disparition de ses douleurs, l’histoire de Mrs. G aurait pu mettre un coup d’arrêt à l’utilisation de cortisone. En effet, un syndrome cushingoïde apparut rapidement, suivi de graves troubles psychiatriques menant à son hospitalisation en secteur fermé. A sa sortie, elle refusera de reprendre son traitement et décéda en 1954 de complications associées à un traitement par ACTH par hypercortisolémie endogène.
5- Cortisone ou Cortisol
Cortisone = compound E de Kendall/Reichstein (17-hydroxy-11-déshydrocorticostérone) : premier glucocorticoïde utilisé en clinique en 1948–1949. Forme qui devient active après conversion en cortisol par la 11β-HSD1 (pro-médicament). Cortisol = hydrocortisone, compound F : hormone naturelle dominante du cortex surrénalien, identifiée comme telle chez l’humain en 1951.